百年传奇！一只中国小仓鼠，是如何影响全球生物医药行业发展的？

2024 年 10 月 17 日，新乡医学院副校长、“太行学者”特聘教授在今日科普·星空讲坛“魅力化学无限可能”主题场带来演讲《一个中国细胞的故事》，为我们讲述生物药物的故事。

以下为王天云的演讲节选：

PART1 CHO 细胞的起源与重要意义

中国仓鼠，一种生活在中国的北部和蒙古地区的啮齿动物。

1919年西班牙流感爆发，大量感染者出现了肺炎症状。为了了解肺炎的类型，医生需要对患者肺部的细菌进行培养，这就需要小白鼠作为试验对象。

但由于当时条件有限，试验小白鼠不仅少见而且价格昂贵，为了寻找小白鼠的替代品，北京协和医学院的谢恩增（E.T. Hsieh）博士在北京城里寻找替代动物。正好当时北京周围的中国仓鼠众多，谢恩增便到北京郊外抓了一些中国仓鼠做动物模型，结果大获成功。

渐渐地，越来越多的人知道了中国仓鼠对生物研究的价值。1948年解放战争进入最后阶段，时任北京协和医学院副院长、我国著名病理学家胡正祥教授赠与了正在中国研究疟疾的罗伯特·布里格斯·沃森（Dr.Robert Briggs Watson）医生20只中国仓鼠，沃森医生携带着20个木箱，共装载10公10母北京附近生长的中国仓鼠，穿过纷飞的战火，历经千辛万苦运至美国。

1957年，美国遗传学家西奥多·帕克（Theodore Puck）从波士顿癌症研究基金会实验室得到一只雌性中国仓鼠，并从这只仓鼠的卵巢中分离出了一种细胞，即中国仓鼠卵巢细胞，简称CHO细胞。

CHO细胞自分离以来，在生物医药领域起到了重要的桥梁作用。

这一细胞具有许多优点，例如高安全性、与人体蛋白（从人细胞分离的蛋白）类似的结构——我们称之为翻译后的修饰功能，以及能够高密度培养。因此，它成为了基因工程蛋白药物的主要生产细胞。

最早使用CHO细胞作为基因工程重组细胞是在1987年。当时美国基因泰克公司（Genentech）利用基因工程方法在CHO细胞中表达了一种组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），开启了利用哺乳动物细胞表达系统生产生物药的时代。t-PA一种单链糖蛋白，能够降解纤维蛋白（原）和部分凝血因子，临床上用于治疗急性心肌梗死和急性脑梗死。

从那时起，CHO细胞的生产技术不断发展，最初每升的表达量小于50毫克，而现在已经能达到每升10克，提升了200倍。

目前，近70%的上市重组蛋白药物都是由CHO细胞生产的，包括被称为全球药王的“阿达木单抗（修美乐）”，用于治疗包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎等十七种疾病，已连续多年蝉联销售冠军；“黄金救命药”人血白蛋白（HSA），临床需求量大，用于血容量不足的紧急治疗，创伤、烧伤引起的休克等；被誉为皮肤的“软黄金”的重组胶原蛋白，在生物医药、食品和医美等领域备受青睐。此外，疫情期间，使用CHO细胞生产的重组新型冠状病毒疫苗（CHO细胞）成为国内第四款获批紧急使用的新冠病毒疫苗。

然而，尽管CHO细胞源自中国仓鼠，但由于我国的生物医药产业发展较晚、早期我国科学技术相对落后，知识产权长期被国外技术垄断，目前国内使用CHO细胞系基本是从国外高价购买所得，CHO细胞系在国外官网售价高达1.73万元，配套产品如CHO表达系统试剂盒售价高达4.15万元。

PART2 中国CHO 细胞产业的进展

为了突破这一技术壁垒，国内科学家进行了不懈努力。

结合Pubmed网站从1980年到2024年文章发表的情况，可以看出关于CHO细胞的研究在21世纪伊始就迅猛增长，而在这些关于CHO细胞的研究里面，我们中国科研工作者的研究占了相当大的一部分。

下面分享一下我们实验室的一些成果。

我们的实验室团队主要围绕CHO细胞表达系统进行研究。首先，在表达载体方面，目前我们已经成功研发了一些高效表达载体, 表达载体表达量高（＞12 g/L），稳定性强，优于同类产品；在细胞系方面，我们也已经有了很好的细胞系，已经在中国的细胞保障物中保藏。

我们还研发出了无血清的培养基。常规的细胞培养需要添加牛血清，但是，对于生物药物生产来说，这是不允许的，因为牛血清可能带来潜在风险，而且其中含有大量蛋白质，后续的分离和醇化过程也会很棘手。因此，我们的实验室开发了一种适用于CHO细胞的无血清培养基。这种培养基的成分非常复杂，包含大约上百种成分，如氨基酸、无机盐、维生素以及其他添加剂。每种成分的浓度都必须严格控制在一个特定范围内。否则会产生什么后果呢？举个例子，就像新鲜的黄瓜在盐水中会变蔫，而在清水中会膨胀，这是因为渗透压的问题。我们的培养基也面临同样的问题：如果某一种成分的浓度过高，比如盐分，那么CHO细胞可能会因为渗透压过高而萎缩，生长不良；反之，如果浓度过低，也会影响细胞的生长。此外，氨基酸等营养成分的浓度也需要恰到好处，就像人一样，如果营养多了，人会发胖，营养少了呢，就会营养不良。

用这些培养基培养出的细胞密度、活性、蛋白表达水平均高于同类企业的同类产品，不仅为解决国内市场培养基依赖进口问题提供了支持，还获得了加拿大授权的国际发明专利。

现在，在研发的道路上我们还有很长的路要走，我们的目标是：打造一个属于中国人自己的重组药物蛋白系统。